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Die gefürchtetste unter allen Seuchen war die Pest. Die erste größere Pestepidemie befiel bereits seit dem Jahr 160 n. Chr. große Teile des Römischen Reiches. Im Lauf der folgenden Jahrhunderte brach sie immer wieder aus. Zu den größeren Epidemien zählte im 6. Jahrhundert die Justinianische Pest, eine zur Zeit des oströmischen Kaisers Justinian (527–565) ausgebrochene Pandemie, die erstmals 541 in Ägypten von den damaligen Chronisten erwähnt wurde und sich über Konstantinopel im gesamten spätantiken Mittelmeerraum verbreitete. Über ein halbes Jahrtausend schweigen die Quellen in Mitteleuropa dann weitgehend über die Pest. Es gab sie wohl auch in dieser Zeit, aber sie trat nur vereinzelt lokal oder regional auf. Andere ansteckende Krankheiten wie die Lepra oder zeitweilig auch die Malaria wurden als bedrohlicher empfunden.

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