中外研究登上自然封面：这种蛋白让知更鸟能用地磁导航

2021-06-24 07:35:41　来源: 澎湃新闻
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（原标题：专访｜中外研究登上自然封面：这种蛋白让知更鸟能用地磁导航）
澎湃新闻首席记者 贺梨萍
人类的眼睛可以看见可见光波段内的各种颜色，耳朵可以听见20-20000 Hz频率范围内的声音，但我们至今不知道自身是否有感应地球磁场的感官，这完全是个谜。
公众将之称为“第六感”，但科学家并不喜欢这样的说法，在过去的几十年里，他们一直试图撬开谜团的冰山一角，在鸟类中寻找突破口，它们是如何实现感应地磁场并利用它？欧洲知更鸟（European
Robin）是一种极佳的研究对象，这种夜行性迁徙鸟类此前被证明具备地磁导航能力，它们可以利用强度弱到0.5高斯左右的地磁场进行长距离定向，以完成年复一年的季节性迁徙。
然而背后的机制是什么？对于这个问题，需要一场高度跨学科的配合才能解答一二。北京时间6月23日23时，顶级学术期刊《自然》（Nature）以封面形式在线发表了由德国奥尔登堡大学、英国牛津大学、中国科学院合肥物质科学研究院、美国普渡大学、得克萨斯大学西南医学中心、德国弗莱堡大学等多个团队的科学家联合完成在一项重磅研究，题为“Magnetic
sensitivity of cryptochrome 4 from a migratory
songbird”。研究证明了鸟类视网膜中的隐花色素蛋白（Cry4）对磁场很敏感，很可能就是长期寻找的磁传感器。
该研究的通讯作者共有6位，其中一位是来自中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心的谢灿研究员，强磁场科学中心为共同通讯单位。谢灿实验室与奥尔登堡大学团队一起，首次在实验室成功制备获得了具有生物活性的夜间迁徙鸟类欧洲知更鸟的Cry蛋白，为整项研究的成功奠定了基础。
谢灿在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，这场始于2016年的多方合作仅仅是各实验室关于生物磁感应研究的第一阶段，“这篇文章也是我们长期合作的第一个阶段性的成果。”未来仍有大量的工作需要其实验室和合作方共同探索。
谢灿于2001毕业于中国科学院遗传与发育生物学研究所，获理学博士学位。同年8月赴美，在哈佛大学医学院Timothy
Springer实验室从事分子生物物理学和结构生物学研究。2009年至2019年在北京大学生命科学学院任教授，2019年11月应邀加盟并调入中国科学院强磁场科学中心任研究员至今。2020年12月共同创建“国际磁生物学前沿研究中心”（International
Magnetobiology Frontier Research Center (iMFRC)）。
值得一提的是，此前的2016年，谢灿实验室在国际学术期刊《自然-材料》（Nature
Materials）发表了其在动物磁感应和生物导航领域的原创性突破，在国际上首次发现了动物对磁场感知的磁受体基因，该基因编码的磁感应蛋白（MagR）具备内禀磁性，能和Cry蛋白形成复合物，进而识别外界磁场并做出响应。据此，谢灿提出了动物感磁的“生物指南针”假说。该工作被评为“2015年度中国生命科学领域十大进展”。
牛津大学化学系物理与理论化学实验室的Peter
Hore教授也是这项最新研究的通讯作者。Hore是生物磁感应假说主要流派之一，即依赖隐花色素的化学自由基对模型（radical-pair）的主要贡献者，他在回复澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访的邮件中写道，“如果我们能证明Cry4是磁感受分子，我们也就证明一个根本性的量子机制，它使得动物能感知极其微弱的环境刺激，这个刺激的强度比以前认为的要弱一百万倍”。
提及上述化学自由基对假说，时间要拨回到1978年。彼时，德国化学家Klaus
Schulten等人提出初步模型，将量子纠缠引入这一研究领域，认为鸟类的磁感应机制涉及自由基对的纠缠态。Schulten团队最终于2000年发表了研究成果,
指出隐花色素很可能就是鸟类磁导航过程中的关键分子, 并大胆推测了感磁过程。
其后经过近20年的发展，该假说的轮廓日渐清晰：首先是隐花色素中的光敏色素辅基FAD吸收一个蓝光光子的能量,
并由此引起FAD基团电子的跃迁, 留下一个空轨道;
然后从临近的四个色氨酸上依次夺取电子，这就是“电子转移”，此时这对被分离的电子由于量子纠缠同时具有自旋单态和三重态; 最后,
两种状态的微妙平衡可由地磁场的方向决定, 并通过某种方式将此信息传递给大脑, 使生物体可以对地磁信息作出响应。
研究团队从物理学、化学和生物学等多方面系统且完整地总结了自由基对假说的基本原理和支撑证据。
相比于此前的理论研究，此次这项多方合作的研究以欧洲知更鸟的隐花色素4蛋白为主要研究对象，开展了一系列高精度的光谱学测试，并进行计算生物学模拟，实现了理论和实验的相互验证。这是首次对夜行性候鸟隐花色素蛋白中自由基光化学磁敏特性的全面阐释，证实并完善了自由基对磁感应机制，对深入解释候鸟地磁定向行为提供了重要依据。
来自迁徙鸟类的功能性Cry4蛋白
早在2000年，科学家通过理论计算，提出光敏蛋白隐花色素（Cry）是一种可能的磁感应蛋白。理论上，在蓝光条件下，外部磁场信息可以转化为隐花色素蛋白中的光致自由基对量子产率变化，从而被细胞感知。
隐花色素蛋白为何被科学家认为是动物磁感应分子？该论文的第一作者、来自奥尔登堡大学的许静静对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者解释道，隐花色素蛋白能够结合黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD)，又名活性型维生素B2，FAD受蓝光激发后发生还原反应，可依次夺取其附近色氨酸（Trp）的电子，从而形成具有磁敏性的自由基对[FAD·- 
TrpH·+]。
“可以说，FAD是这个磁敏分子的‘心脏’，只有结合了辅因子FAD的隐花色素蛋白，才具备磁敏性的先决条件。”许静静现为奥尔登堡大学Henrik
Mouritsen实验室的博士生，在赴德国留学之前，许静静在中国科学院电工研究所完成了硕士学习，并在谢灿教授实验室接受了生物化学技术训练。。
值得一提的是，自由基对磁感应假说自1978年提出后迟迟未能在鸟类中被实验证实的原因之一，即重组表达的鸟类隐花色素蛋白往往因为蛋白质的错误折叠而失去其本身的功能，对隐花色素来说就是丧失了关键辅基FAD。
“自由基对假说此前的最大的遗憾是，科学家从未能在迁徙鸟类中获得隐花色素蛋白的磁敏感性的实验证据。早期的尝试中曾经有实验室用植物或者非迁徙动物的隐花色素蛋白做过一些实验，但作为最典型的迁徙动物，候鸟，受限于鸟类隐花色素蛋白的纯化难度，从来没有真正被研究过。”谢灿补充道。
在这项研究中，科学家们终于获得了有功能的、结合FAD的迁徙鸟类隐花色素蛋白。在谢灿和Mouritsen的指导下，许静静利用实验室定制优化后的Cold-Shock蛋白表达系统，表达并纯化了具有生物活性的夜间迁徙鸟类Cry4蛋白。该蛋白质样品因FAD发色团的存在而呈现出美丽透明的黄绿色，质谱分析显示该蛋白的FAD结合率高达97%。为整项研究的成功奠定了基础。
欧洲知更鸟Cry4蛋白的获得实际上颇为曲折。谢灿对澎湃新闻记者表示，早在合作之初，也就是2016年4月，原计划是由谢灿实验室在国内制备蛋白，然后通过航空运输送往国外的合作团队进行下一步测试试验。
在此前关于MagR的研究中，谢灿已成功表达纯化了信鸽（能定向归巢，但非季节性迁徙鸟类）的MagR和Cry蛋白，以及两种蛋白的复合物。
但国际运输方案并不可行。谢灿清晰地记得，2016年的6月9日，其实验室第一次往英国牛津大学寄送样品进行实验，但举步维艰。“长途国际运输蛋白质样品需要将蛋白首先冷冻保存，然后到达目的地的实验室之后再解冻。当时发现一个问题，无论是Cry蛋白，还有我们自己发现的MagR蛋白，或者是两者的复合物，所有这些跟磁感应相关的蛋白都非常的不稳定，而且对温度极度敏感，在冻融的过程中蛋白质的活性大大降低乃至消失。”对于此次研究中Cry4蛋白来说，经历了长途运输和冻融过程后，关键的FAD辅基从Cry4蛋白中解离出来，Cry4蛋白也丧失了活性。
在当时的情况下，Cry蛋白质如何“保鲜”是亟待解决的问题。恰好此时，许静静在申请Mouritsen实验室的访问学者。2016年11月，Mouritsen提出一个建议，让许静静直接进入谢灿实验室，学习整套蛋白表达纯化的技术。在合作的框架下，谢灿是非常开放的，“这样对我们来说也是一个好事情，因为本身我们发表的文章也希望别人能够重复。”2个多月的高强度“速成班”后，许静静进入Mouritsen实验室。
“花了大概七八个月的时间，许静静在Mouritsen实验室把整个系统从零开始地建立了起来，Cry4蛋白的表达纯化完美地重复出来，而且也有很好的活性。”关键的基石工作完成后，Hore和Mouritsen难掩激动，在发给谢灿的邮件中表达着他们的兴奋，也就是那一刻，三方正式确立了长期合作。“我们三个是完全不一样的背景，Hore是物理学家，所以他主要是做物理化学这一块，Mouritsen是做动物行为学和神经生物学的，我是做蛋白质研究的，所以我们三个人各有所长，正好可以互补配合。”谢灿是这样描述这一三方合作的。
在随后的2年多时间里，许静静一般会在上午完成蛋白制备，然后坐上从德国飞往英国的航班，下午抵达牛津大学后直奔实验室，和团队的成员一起测试蛋白的性能，即自由基对光化学反应的磁敏特性。谢灿有一次在访问牛津大学时“体验了半趟”，“我能够意识到那2年多时间里她基本上都是这么穿梭在两个国家的多个实验室中，实验就是这么做过来的。”谢灿表示。
首次用迁徙鸟类隐花色素蛋白实验验证自由基对假说
在这项研究的开展过程中，鉴于实验内容的复杂性，涉及到的测试也极度复杂，更多的实验室加入了进来。论文中即提到，为了研究磁场对隐花色素光化学的影响，研究团队开发并不断完善了多种光谱技术。
牛津大学的研究团队开发了一系列专门用来研究隐花色素光化学磁场效应的光谱学技术，包括瞬态吸收光谱测试（Transient
absorption spectroscopies），共振腔环路衰减光谱测试（Cavity ring-down
spectroscopy），宽带腔增强吸收光谱测试（broadband cavity-enhanced absorption
spectroscopy）以及电子顺磁共振（electron paramagnetic

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